Учился в Миланской консерватории. Начал дирижировать в1912 году. С 1918 дирижировал в оперном театре в Монте-Карло, гдеучаствовал в 1925 в мировой премьере оперы-балета "Дитя иволшебство" Равеля). Выступал в Ла Скала (1927-57, в 1953-57художественный директор), с 1957 - консультант этого театра. Средипостановок на этой сцене "Девушка с Запада" Пуччини (1930),"Отелло", "Фальстаф" (1950) и другие.
Де Сабата прославился интерпретациями опер Вагнера, Верди, Пуччини,уделял внимание также произведениям Р. Штрауса, Дебюсси, Равеля,Сибелиуса, Джордано, Монтемецци, Респиги, Вольф-Феррари, Томмазини.Исполнил в 1939 на Байрёйтском фестивале "Тристана и Изольду".Неоднократно в 1933-42 выступал на фестивале "Флорентийскиймузыкальный май". Гастролировал в США (1938), Лондоне (1946).
Крупным достижением Де Сабаты стала запись оперы "Тоска" (1953,солисты Каллас, Ди Стефано, Гобби, EMI). Среди других записей"Фальстаф" (солисты Стабиле, Тебальди и другие, Nuova Era). Автороперы "Скала" (1917, Милан, 2-я редакция под названием "Дриада",1935, Турин), балета, оркестровых, камерно-инструментальныхсочинений, хоров, песен.